Сложная биология паразита сыграла свою роль в задержке, но эксперты говорят, что дело не только в этом
Автор: Практик Павар
КОГДА в октябре 2021 года Всемирная организация здравоохранения впервые одобрила вакцину против малярии, событие было названо важной вехой. «Это исторический момент» — заявил генеральный директор ВОЗ Тедрос Адханом Гебрейесус.
Вакцина, получившая название RTS, S, обещает 30-процентное снижение тяжелых форм малярии у полностью вакцинированных детей. По оценкам исследовательской группы, вакцина может предотвратить от 3 до 10 миллионов случаев заболевания малярией и спасти жизни от 14 000 до 51 000 маленьких детей, в зависимости от того, как широко она будет применяться.
Однако в этих хвалебных отзывах часто не отмечалось, что основному ингредиенту новаторской вакцины на самом деле почти 35 лет, и что исследователи с конца 1990-х годов знали, что эта формула, вероятно, в некоторой степени эффективна для защиты от малярии.
В то время, когда вакцины Covid-19 были разработаны и разрешены к применению менее чем за год, задержка с малярией вызывает вопрос: почему одобрение вакцины от одного из ведущих глобальных убийц заняла столь много времени? По мнению исследователей, участвовавших в разработке RTS, S, ответ заключается в борьбы с неприятным паразитом, а также в хроническом недостатке финансирования исследований малярии, что препятствовало логистике исследовательских испытаний на каждом этапе.
Люди, страдающие от малярии, «это не европейцы, не австралийцы, это бедные африканские дети» — говорит Эшли Биркетт, директор инициативы по разработке вакцины от малярии в PATH, некоммерческой организации глобального здравоохранения. «К сожалению, я думаю, мы должны признать, что это часть причины отсутствия спешки по этому вопросу».
Исследователи искали вакцину против малярии с конца 1960-х годов. В 1980 году они обнаружили белок, который в изобилии присутствует на поверхности паразита и называется белком околоспорозоита, и поняли, что вакцина, направленная против этого белка, может дать иммунитет. После того как в 1984 году исследователи правительства США секвенировали ген этого белка, военные попросили их разработать вакцину против малярии для защиты войск за границей. Тогда правительственные чиновники привлекли к работе компанию Smith, Kline & French, предшественницу фармацевтического гиганта GlaxoSmithKline.
Работа, как вспоминают эксперты, была чрезвычайно сложной. Малярийный паразит имеет печально известный сложный жизненный цикл, состоящий как минимум из трех различных стадий, когда он оказывается внутри человека, и он «фактически меняет внешность во время эволюции, во время цикла», — рассказывает Лоде Шуерман, директор по научным вопросам программы GSK по вакцинам для глобального здравоохранения. Любая вакцина, разработанная против определенной стадии, должна остановить инфекцию в определённый момент, и не будет работать, если паразит перешел на следующую стадию. Более того, основные инструменты, которые сегодня используются исследователями для ускорения разработки вакцин, тогда не существовали.
Более десятка попыток создания вакцин на основе белка околоспорозоита не увенчались успехом. Исключением стала вакцина RTS, S. В конце 1980-х — начале 1990-х годов команда выяснила различные технические детали, и в 1998 году в ходе испытаний в Гамбии с участием 250 мужчин было установлено, что вакцина предотвращает 34 процента инфекций.
«Это было действительно начало RTS,S», — отмечает Брайан Гринвуд, эксперт по инфекционным заболеваниям из Лондонской школы гигиены и тропической медицины, который участвовал в испытаниях в Гамбии.
Тем не менее, внимание к вакцине, вспоминает Гринвуд, было вызвано скорее интеллектуальным интересом, чем чувством медицинской спешки — по крайней мере, для широкой общественности, помимо американских войск. «Я не думаю, что был какой-то толчок. Это было сделано людьми, которые больше занимались наукой и интересовались иммунологией», — говорит он. «Это не рассматривалось как проблема общественного здравоохранения».
И, как рассказали Undark люди, участвовавшие в разработке вакцины, многообещающая прививка столкнулась с целым рядом новых проблем: бесчисленными трудностями, которые возникают при тестировании вакцины, не имеющей коммерческого рынка.
В 1999 году Рипли Баллоу, вакцинолог, работавший в то время в Армейском исследовательском институте имени Уолтера Рида, полетел в Европу, чтобы встретиться с руководителями GSK. «В то время я еще служил в армии» — вспоминает он, — «и мы были там в Бельгии в своей форме». В конференц-зале с длинными столами Баллоу и его коллеги из GSK сели за стол и представили свои выводы по результатам испытания в Гамбии. «У нас был проблеск надежды, который появился в результате этого исследования, можно было делать следующий шаг. А следующим шагом должно было стать испытание вакцины на группе, которой она принесет наибольшую пользу: на детях.
GSK согласилась продолжить работу — при условии, что Баллоу и его коллеги смогут найти дополнительное финансирование от партнерской организации. Существовал высокий риск того, что проект провалится; даже если бы он удался, GSK могла рассчитывать на небольшое финансовое вознаграждение. К тому же американские военные больше не были заинтересованы в RTS, S, не будучи уверенными в том, что его эффективность будет достаточной для защиты войск.
Вместо этого партнерской организацией, финансировавшей работу, оказалась Инициатива по вакцине против малярии в PATH, созданная всего годом ранее на грант Фонда Билла и Мелинды Гейтс.
«Учитывая отношение к вакцинам во всем мире, важно было убедиться, что мы исключили любые потенциальные проблемы безопасности» — говорит Вонгани Ньянгулу.
Когда производители вакцины начали проводить испытания в африканских странах, они вскоре поняли, что задача тестирования будет далеко не простой. Возникло множество логистических проблем. «Мы должны были приехать в здание, в котором ничего не было, только бетонная оболочка, и мы должны были превратить его в лабораторию» — вспоминает Баллу. «Это требовало времени и денег».
Эти испытания также были направлены на младенцев и маленьких детей, поэтому испытания I и II фазы, в ходе которых изучается безопасность и эффективность укола, должны были сначала проводиться на взрослых, затем на детях постарше и, наконец, на маленьких детях — оптимизируя дозировку с учетом побочных эффектов для каждой возрастной группы, прежде чем двигаться дальше. «Весь этот процесс занял около 10 лет» — говорит Гринвуд.
Многообещающие результаты испытаний II фазы — в которых у младенцев наблюдалось 65,9-процентное снижение частоты инфекций по сравнению с контрольной группой через несколько месяцев после приема третьей дозы — привели к масштабным испытаниям III фазы, которые начались только в 2009 году. По словам Баллоу, при разработке исследования пришлось пройти крутой путь обучения: «Никто никогда не проводил испытания вакцины против малярии в таких масштабах».
Испытания III фазы проводились с 2009 по 2014 год в семи странах Африки к югу от Сахары. В них приняли участие более 15 000 детей. Результаты были многообещающими — настолько, что, по словам Шурмана, GSK начала подготовку производства для этой прививки.
Но в октябре 2015 года ВОЗ, изучив данные испытаний III фазы, обнаружила, что уровень заболеваемости менингитом в группе вакцинированных был выше, чем в контрольной, а смертность была выше среди девочек, получивших вакцину, хотя связано ли это с прививкой, было неясно. Чтобы решить эти проблемы и проверить вакцину в более широких реальных условиях, ВОЗ рекомендовала провести крупномасштабные исследования. Это объявление прозвучало неожиданно, говорят многие ученые. «Нам пришлось закрыть и приостановить всю производственную часть» — вспоминает Шуерман. Вместо этого, добавил он, команде разработчиков вакцины была поручена медленная работа по организации эксперимента: поиск средств, выбор стран для реализации проекта и наем людей для проведения программы.
Сегодня большинство исследователей согласны с тем, что дополнительная работа была оправданной. «Учитывая отношение к вакцинам во всем мире, важно было убедиться, что мы исключили любые потенциальные проблемы безопасности» — говорит Вонгани Ньянгулу, врач, который руководит участком исследования IV фазы в южной части Малави.
На запуск эксперимента ушло четыре года. В конечном итоге вакцину получили 900 000 детей в Гане, Малави и Кении. После изучения результатов ВОЗ рекомендовала вакцину для широкого применения в районах с умеренной и высокой степенью распространения малярии в октябре 2021 года. В декабре GAVI, глобальное агентство, финансирующее и распространяющее вакцины в бедных странах, объявило о намерении инвестировать 155,7 миллиона долларов в развертывание RTS, S.
Более чем через 20 лет после первых многообещающих испытаний RTS, S была готова к широкому применению.
К тому времени, когда RTS, S была одобрена, вакцины против другого глобального убийцы, Covid-19, уже были разработаны и разрешены во всем мире — менее чем через два года после появления этого вируса.
Очевидное неравенство разочаровало некоторых исследователей в Африке к югу от Сахары. «Если бы на разработку вакцины против малярии были направлены те же силы и ресурсы, что и на Ковид-19, то малярию можно было бы искоренить» — писала Дамарис Матоке-Мухиа, ученый из Кенийского института медицинских исследований, в эссе для сайта о глобальном развитии SciDev.Net в августе прошлого года. (В то время, отметила она, малярия убивала больше людей на континенте, чем Covid-19).
Другие африканские исследователи также отметили это несоответствие. Деус Ишенгома, эксперт по малярии из Национального института медицинских исследований в Танзании, отметил, что, учитывая Covid, будет «очень плохо, если мир теперь закроет глаза на такие болезни, как малярия». Скорость разработки вакцины Covid-19, добавил он, означает, что «у нас никогда не будет оправдания или отговорки, что мы не сможем создать вакцину от малярии в ближайшие 10 лет».
Другие эксперты предупреждают, что проводить сравнения между вакцинами не совсем справедливо. «Covid — гораздо более легкая цель для вакцины» — подчеркнул Биркетт, руководитель PATH. Малярия, добавил он, «вероятно, на порядок сложнее». Вопросы эффективности RTS, S, по словам нескольких экспертов, вероятно, также замедлили процесс. А противомалярийные препараты и другие средства уже давно помогают компенсировать бремя малярии, сказал Биркетт, поэтому вакцина не была приоритетом в том же смысле, что и Covid-19.
Тем не менее, по словам экспертов, такое неравенство отражает давние закономерности в том, какие смертельные заболевания получают внимание, а какие нет. «В первую очередь, это проблема, с которой сталкиваешься, когда пытаешься разработать вакцину, за которую никто не хочет платить» — отметил Баллоу.
Проблемы с финансированием затрагивали каждый этап разработки, вспоминал Биркетт. «Нам пришлось идти очень последовательно, шаг за шагом, генерировать данные, собирать деньги, разрабатывать протокол». Некоторые эксперты опасаются, что нехватка финансирования также помешает внедрению RTS, S. Это самый большой риск, с которым сейчас сталкивается программа вакцинации, говорит Баллоу. По данным Policy Cures Research, аналитического центра в области глобального здравоохранения, финансирование НИОКР по разработке вакцин против малярии — особенно клинических разработок — имеет тенденцию к снижению с 2017 года.
Разработка RTS, S, однако, проложила путь для вакцин против малярии следующего поколения. Вакцина R21 Оксфордского университета, которая показала многообещающую 77-процентную эффективность во второй фазе испытаний, вероятно, следующая на очереди. «Они получат огромную выгоду от системы доставки и регуляторов, поскольку все уже привыкли к этому», — считает Гринвуд. Тем не менее, R21, возможно, не изменит ситуацию, поскольку он основан на той же формуле, что и RTS, S.
В июле 2021 года BioNTech, немецкая биотехнологическая компания, которая стала одним из создателей первой мРНК-вакцины Covid-19, также объявила о планах использования той же технологии для разработки вакцины против малярии, клинические испытания которой запланированы на 2022 год.
Если следующая серия вакцин окажется безопасной и более эффективной, то для выхода на рынок потребуется гораздо меньше 35 лет. «Я уверен» — сказал Биркетт, — «что в следующий раз мы сможем действовать быстрее».
Оригинал: Undark
