Ян Сэмпл
Редактирование гена имеет потенциал для лечения или предотвращения тысяч заболеваний человека.
Итак, что такое редактирование генов?
Ученые сравнивают это с функцией поиска и замены, используемой для исправления орфографических ошибок в документах, написанных на компьютере. Но вместо того, чтобы исправлять ошибки в словах, редактирование генов перезаписывает ДНК, биологический код, который составляет инструкции для функционирования живых организмов. При редактировании генов исследователи могут отключать гены-мишени, корректировать вредные мутации и изменять активность конкретных генов у растений и животных, включая людей.
В чем смысл?
Большая часть споров вокруг редактирования генов подпитывается потенциалом технологии для лечения или профилактики заболеваний человека. Существуют тысячи генетических нарушений, которые могут передаваться от одного поколения к другому; многие из них являются крайне серьезными. Они не редки: у одного из 25 детей встречается генетическое заболевание. Среди наиболее распространенных — кистозный фиброз, серповидноклеточная анемия и мышечная дистрофия. Редактирование гена позволит лечить эти нарушения, исправляя ДНК в клетках пациентов. Но возможностей гораздо больше. Редактирование генов уже используется для изменения иммунных клеток людей для борьбы с раком или устойчивости к ВИЧ-инфекции. Его также можно использовать для исправления дефектных генов у эмбрионов человека и предотвращения заражения детей серьёзными заболеваниями. Это также вызывает споры, потому что генетические изменения влияют на сперму или яйцеклетки, то есть генетические изменения и любые плохие побочные эффекты будут переданы будущим поколениям.
Для чего еще это полезно?
Сельскохозяйственная индустрия позитивно воспринимает редактирование по целому ряду причин. Процедура выполняется быстрее, дешевле и точнее, чем обычная генетическая модификация, и позволяет улучшать урожай без добавления генов из других организмов. С помощью редактирования генов исследователи уже создали бессемянные помидоры, пшеницу без глютена и грибы, которые не чернеют когда портятся. Другие отрасли медицины также воспользовались потенциалом. Компании, работающие над антибиотиками следующего поколения, разработали специальные вирусы, которые находят и атакуют определенных вредных бактерий. Между тем, исследователи используют редактирование генов, чтобы сделать органы свиньи безопасными для трансплантации у людей. Редактирование генов также трансформировало фундаментальные исследования, позволяя ученым точно понять, как действуют определенные гены.
Итак, как это работает?
Есть много способов редактировать гены, но прорыв, который стоит за величайшими достижениями последних лет — это молекулярный инструмент под названием Crispr-Cas9. Он использует направляющую молекулу (бит Crispr), чтобы найти конкретную область в генетическом коде организма — например, мутированный ген, на который затем оказывается воздействие ферментом (Cas9). Когда клетка пытается исправить повреждение, она зачастую удаляет изначальное повреждение, и тем самым эффективно исправляет ген. Это само по себе полезно для выключения вредных генов. Но возможны и другие виды исправления. Например, чтобы исправить дефектный ген, ученые могут разрезать мутировавшую ДНК и заменить ее здоровым вариантом, которая вводится вместе с молекулами Crispr-Cas9. Вместо Cas9 можно использовать различные ферменты, такие как Cpf1, которые могут помочь редактировать ДНК более эффективно.
Не напомните, что такое гены?
Гены — это биологические шаблоны, используемые организмом для создания структурных белков и ферментов, необходимых для генерации и поддержания тканей и органов. Они состоят из нитей генетического кода, обозначаемых буквами G, C, T и A. Люди имеют около 20 000 генов, объединенных в 23 пары хромосом, находящихся в ядре почти каждой клетки тела. Только около 1,5% нашего генетического кода или генома состоит из генов. Другие 10% регулируют их, гарантируя, например, что гены включаются и выключаются в правильных клетках в нужное время. Остальная часть нашей ДНК, по-видимому, бесполезна. «Большинство нашего генома ничего не делает» — говорит Гертон Лантер, генетик из Оксфордского университета. «Это просто эволюционный детрит».
Что за G, C, Ts и As?
Буквы генетического кода относятся к молекулам гуанина (G), цитозина (C), тимина (T) и аденина (A). В ДНК эти молекулы соединяются: G с C и T с A. Эти «базовые пары» становятся звеньями знакомой каждому двойной спирали ДНК. Их нужно много, чтобы создать целый ген. У гена, поврежденного при кистозном фиброзе, содержится около 300 000 базовых пар, а у мутантной дистрофии — около 2,5 миллионов, что делает его самым большим геном в организме человека. Каждый из нас наследует около 60 новых мутаций от наших родителей, большинство из которых поступает от нашего отца.
Но как мы воздействуем на правильные клетки?
Это большая проблема. Большинство препаратов — это небольшие молекулы, которые могут быть помещены в кровоток и доставлены в органы и ткани по пути. Модификации, редактирующие ген, огромны и имеют проблемы с попаданием в клетки. Но эту проблему можно решить. Один из способов — собрать молекулы, редактирующие ген, в безопасные вирусы, которые заражают определенные типы клеток. Миллионы из них затем попадают в кровоток или непосредственно в пораженные ткани. Находясь в организме вирусы вторгаются в клетки-мишени и освобождают молекулы, редактирующие ген, для выполнения работы. В 2017 году ученые в Техасе использовали этот подход для лечения мышечной дистрофии Дюшенна у мышей. Следующим шагом является клиническое испытание на людях. Вирусы — не единственный способ. Исследователи использовали жирные наночастицы для переноса молекул Crispr-Cas9 в печень и микроток, чтобы открыть поры в эмбрионах, через которые могут проникать молекулы редактирования генов.
Нужны ли какие-то материалы нашего тела?
Нет. В некоторых из первых испытаний по редактированию генов ученые собирали клетки из крови пациентов, делали необходимые генетические изменения и затем вводили модифицированные клетки обратно. Это подход, который выглядит многообещающим в случае лечения ВИЧ. Когда вирус попадает в организм, он заражает и убивает иммунные клетки. Но для инфицирования клеток в первую очередь ВИЧ должен сначала зацепиться за конкретные белки на поверхности иммунных клеток. Ученые собрали иммунные клетки из крови пациентов и использовали редактирование генов для вырезания ДНК, необходимой клеткам. Без белков вирус ВИЧ больше не может проникать в них. Аналогичный подход можно использовать для борьбы с определенными видами рака: иммунные клетки собираются из крови пациентов и редактируются таким образом, что они продуцируют поверхностные белки, которые связываются с раковыми клетками и убивают их. Отредактировав клетки таким образом, что они становятся раковыми убийцами, ученые выращивают их массы в лаборатории и включают обратно в пациента. Польза модификации клеток вне тела заключается в том, что их можно проверить до того, как их вернут, чтобы гарантировать, что процесс редактирования точно состоялся.
Что может пойти не так?
Современное редактирование генов довольно точно, но оно не идеально. Какие-то клетки инструмент достанет, другие пропустит. Даже когда Crispr действует успешно, требуемые изменения могут отличаться от клетки к клетке, например, в одной надо исправить две копии мутированного гена, в другой — только одну. Для некоторых генетических заболеваний это может не иметь значения, для других — иметь. Другая распространенная проблема возникает тогда, когда изменения сделаны в неправильном месте в геноме. Такие неправильные изменения могут быть опасны, если они затрагивают здоровые гены или критическую регуляторную ДНК.
Это приведет к созданию дизайнерских детей?
Подавляющее количество усилий в медицине направлено на исправление ошибочных генов у детей и взрослых. Но несколько исследований показали, что также можно исправить опасные мутации у эмбрионов. В 2017 году ученые Национальной академией наук США и Национальной академией медицины с осторожностью одобрили редактирование генов у эмбрионов человека для предотвращения самых серьезных заболеваний при строгой проверке их безопасности. Любые изменения, внесенные в эмбрионы, будут влиять на все клетки человека и передаваться детям, поэтому крайне важно избегать вредных ошибок и побочных эффектов. Создание «дизайнерских» эмбрионов также вызывает споры, ведь их будут создавать по социальным, а не по медицинским причинам; например, родители захотят сделать ребёнка более высоким или более умным. Такие черты могут включать в себя тысячи генов, большинство из которых неизвестны. Так что пока что дизайнерские дети — это далекая перспектива.
Сколько ещё ждать пациентам?
Примерно дюжина испытаний Crispr-Cas9 проводится или планируется, большинство из которых проводятся китайскими исследователями для борьбы с различными формами рака. Одно из первых началось в 2016 году, когда врачи провинции Сычуань ввели отредактированные иммунные клетки больному с прогрессирующим раком легких. Ожидается, что в ближайшие несколько лет будет проведено больше испытаний в США и Европе.
Что дальше?
Редактирование базы
Более мягкая форма редактирования гена, которая не режет ДНК на кусочки, а вместо этого использует химические реакции для изменения букв генетического кода. В 2017 году исследователи в Китае использовали базовое редактирование для исправления мутаций, которые вызывают серьезное расстройство крови, называемое бета-талассемией у эмбрионов человека.
Джин-диски
Разработанные генные приводы обладают способностью подталкивать определенные гены через целую популяцию организмов. Например, их можно использовать для того, чтобы сделать комаров бесплодными и таким образом уменьшить бремя болезней, которые они распространяют. Но технология является весьма противоречивой, поскольку она может иметь массовые непредвиденные экологические последствия.
Редактирование эпигеномов
Иногда вы не хотите полностью удалять или заменять ген, но просто уменьшаете или увеличиваете его активность. Ученые теперь работают над инструментами Crispr, чтобы добиться подобного.
Оригинал: The Guardian
